手性膦配體在不對稱催化反應中起著至關重要的作用,可以稱之為不對稱催化反應的“芯片”。手性膦配體中膦原子上不同取代基團對反應的活性、化學選擇性以及立體選擇性又有著極其重要的影響；復旦大學張俊良教授課題組發展的SadPhos手性催化體系，在不對稱催化構建膦手性中心化合物上表現出極高的應用價值，樂研與張俊良課題組開展深入合作，本次推出張老師團隊設計開發的新型手性配體的最新進展，重點介紹張老師sadphos大家族成員之 一 --Xu-Phos 的應用，為相關研發小伙伴提供幫助！

富電子的二環己基取代的膦原子已經被成功地應用于許多手性配體之中且取得了非常好的催化效果，如Cy-Josihphos、Walphos、Taniaphos、Cy-Segphos、Mandyphos等。鑒于此，張俊良課題組將大位阻富電子的二環己基膦引入到自主研發的Sadphos配體之中，制備了一系列含二環己基單膦手性配體（因其由該組許冰博士首次合成并報道，故命名為Xu-Phos）。該配體結構簡單、易于修飾且兼具多種不同軟硬配位原子，可與過渡金屬靈活配位，是一類很有潛力的手性配體（圖1）。

圖1.Xu-Phos配體及其在不對稱鈀催化反應中應用時間線

目前，Xu-Phos配體在不對稱催化反應已經展露頭角，僅僅五年的時間，Xu-Phos配體已在14類鈀催化的不對稱反應中表現出了非常優異的催化活性和手性誘導能力，充分說明了其在不對稱催化的反應中擁有非常不錯的應用前景（圖1）。下面，將按時間的先后順序并結合反應類型對Xu-Phos配體在不對稱鈀催化反應中的應用進展做簡要介紹。

圖2.Pd/Xu-Phos催化的不對稱還原Heck反應

鈀催化的還原Heck（氫芳基化）反應是一種合成生物活性分子或藥物分子中常見的環狀骨架高效、直接的方法。化學家們已經實現了3-取代茚酮、3,3-二取代氧化吲哚的高對映選擇性合成。但是對于報道最早的3,3-二取代苯并二氫呋喃骨架的不對稱合成依然充滿了挑戰。2018年，伴隨著Xu-Phos配體首次亮相，通過高對映選擇性的鄰碘芳基烯丙基醚的不對稱還原Heck反應，實現了58例具有全碳季碳中心的手性2,3-二氫苯并呋喃的合成（圖2）。值得一提是，該反應能一步完成CB2受體抑制劑的合成^[1]。

圖3.Pd/Xu-Phos催化的不對稱碳碘化反應

從天然產物、生物活性分子到材料、食品添加劑以及清潔能源，烷基鹵化物是合成這些有用化合物的重要前體。鈀催化的Heck/碳碘化串聯反應通過還原消除機理是制備烷基鹵化物直接高效的方法之一。相對于外消旋反應的發展，不對稱催化的Heck/碳碘化串聯反應卻面臨著巨大的挑戰，不僅僅要解決對映選擇性的問題，還有進一步提高反應的底物范圍（外消旋反應中，R’僅限于甲基）。通過使用Xu-Phos配體不僅解決了反應的對映選擇性，而且也解決了底物的局限性，完成了一系列含全碳季碳中心烷基碘取代基團的手性2,3-二氫苯并呋喃、3,4-二氫-1H-苯并吡喃類和2,3-二氫吲哚類化合物的合成（圖3）。同時，經過DFT計算確認該反應的決速步驟為二價鈀對烯烴的遷移插入^[2]。

圖4.Pd/Xu-Phos催化的不對稱Heck-Suzuki串聯反應

Heck反應與偶聯反應融合就可一步實現兩個相同或者不同的C-C鍵的構建，為復雜分子的快速合成提供了強大的方法支持。盡管此類消旋的反應已經大量報道，且應用于一些復雜生物活性分子的合成之中，但是其不對稱合成卻步履維艱。Xu-Phos配體在鈀催化的烷基、烯基、芳基硼酸與非活化烯烴的不對稱Heck-Suzuki串聯反應中也展現了很好的手性誘導能力，可以良好的產率和優秀的對映選擇性完成具有全碳季碳中心的2,3-二氫苯并呋喃、二氫吲哚、色滿、茚等骨架的手性構建（圖4）。另外，反應中僅僅改變硼酸反應順序，無需改變任何反應條件，就可以使用一個構型的配體實現一對對映異構體的合成^[3a]。硼酸酯與酰胺類烯烴也可以應用于該方法之中，以良好的收率和優秀的對映選擇性獲得一系列手性二取代二氫異喹啉酮^[3]（圖4）。

圖5.Pd/Xu-Phos催化的不對稱Heck反應

炔烴的Heck反應作為制備聯烯化合物直接高效的方法，但由于乙烯基鈀物種發生β-氫化物消除是能量上不利的過程，使得該反應的發展相對滯后。通過Xu-Phos配體中氮上不同取代基的微調，增大氮上大位阻，使得乙烯基鈀物種可順利發生β-氫消除，最終實現了芳基三氟甲磺酸酯與炔烴的不對稱Heck反應，可以優秀的對映選擇性得到手性三取代聯烯 ^[4] （圖5）。

圖6.Pd/Xu-Phos催化的不對稱Heck-Sonogashira串聯反應

通過烯烴的分子內碳鈀化反應形成瞬時σ-烷基鈀物種來引發交叉偶聯反應已經成為合成取代內炔烴類化合物的有效手段。受反應底物的自身消旋化或配體活性的限制，其不對稱合成很難實現。通過鈀/Xu-Phos催化的不對稱串聯Heck-Sonogashira偶聯反應，實現了第一例高化學選擇性和對映選擇性的未活化烯烴的雙官能團化反應，高效合成了47例具有炔基手性全碳季碳中心的苯稠環化合物^[5]（圖6）。

圖7.Pd/Xu-Phos催化的不對稱阻轉異構選擇性羰基化反應

具有軸手性的環狀酰胺廣泛存在于天然產物和生物活性分子中，但通過不對稱催化高效地合成這些阻轉異構體一直是一項艱巨的挑戰。2021年，李金恒教授課題組報道了Pd/Xu-Phos催化的分子內阻轉異構選擇性羰基化反應，高對映選擇性地構建了一系列含C-N軸手性的2-芳基異吲哚-1,3-二酮，這是第一例通過羰基化反應將羰基嵌入軸手性酰胺中的報道（圖7）。此外，通過控制不同位置的取代基，可以高效地獲得2-芳基異二氫吲哚-1,3-二酮的一對對映異構體^[6]。

圖8.Pd/Xu-Phos催化的不對稱多米諾Heck-親核鈀化串聯反應

雜環骨架是醫藥分子重要的核心結構單元，因此，有機化學家設計了許多環化策略應用于特定的雜環骨架的構建。而過渡金屬催化的出現發展了許多高效的方法學，極大地豐富了雜環骨架的范圍。2021年，加拿大多倫多大學MarkLautens^[7a]和張俊良^[7b]兩個小組分別獨立實現了Pd/Xu-Phos催化的不對稱多米諾Heck-親核鈀化反應，帶有多種親核試劑的炔烴，包括:磺胺類，酰胺類，羧酸類，亞胺類，尿素類以及酚類可以捕獲原位形成的金屬環鈀物種，構建了一系列光學活性的苯并五（六）元雜環化合物，反應具有良好的產量和優異的對映選擇性（圖8）。

圖9.Pd/Xu-Phos催化的不對稱交叉偶聯反應

過渡金屬催化具有環張力的小環化合物的碳-碳鍵活化在合成和藥物化學中具有廣泛的應用。然而，涉及β-碳消除的環丁醇衍生物的偶聯反應來構建C(sp²/sp³)-C(sp³)鍵卻鮮有報道。2021年，Pd/Xu-Phos催化的非活化烯烴與環丁醇衍生物的不對稱關環/開環交叉偶聯串聯反應得以實現^[8]。

圖10.Pd/Xu-Phos催化的不對稱C-H鍵官能團化反應

菲啶是一類重要的雜環化合物，由于這類化合物具有潛在的生物活性和光電特性，其結構單元廣泛存在于一些天然產物、藥物和功能材料分子中。含菲啶的天然產物，如三氟啶核心通常具有生物活性。同時，面手性喹啉并二茂鐵，近年廣泛應用于仿生不對稱還原反應。因此，催化不對稱合成面手性喹啉并二茂鐵，特別是2-(三氟甲基)喹啉并二茂鐵具有重要意義。2021年，商丘師范學院劉瀾濤教授報道了Pd/Xu-Phos催化的不對稱C-H鍵官能團化，成模塊化構建了一系列新型全氟面手性喹啉并二茂鐵衍生物（圖10）。反應具有優秀的對映選擇性，同時引入了不同類型的氟烷基基團^[9]。

圖11.Pd/Xu-Phos催化的不對稱Heck/Tsuji?Trost反應

過渡金屬催化的不對稱脫氮環加成反應作為一類高效的方法應用于手性雜環化合物的構建。1,2,3-三唑、1,2,3,4-四唑或1,2,3-苯并三唑與各種不飽和化合物的不對稱脫氮環加成反應都已經取得了很大進展。然而，苯并三氮唑參與的脫氮環加成反應，直到2019年才首次被實現。由于，手性六氫咔唑和吲哚啉骨架廣泛存在于一系列生物活性的單萜吲哚生物堿結構中。此外，鈀催化苯并三唑與（非）環1,3-二烯不對稱串聯脫氮Heck/Tsuji?Trost反應，可以應用于高化學、高區域和高對映選擇性的獲得手性六氫咔唑和吲哚啉類化合物^[10]（圖11）。

圖12.Pd/Xu-Phos催化的不對稱碳胺化反應

異惡唑烷和吡咯烷是具有生物活性和藥物分子中常見的五元氮雜環骨架，其中，異惡唑烷還是合成手性氨基醇的重要前體。通過使用帶有邊臂的Xu-Phos配體，高烯丙基羥胺、4-烯胺與芳基溴或烯基溴的對映選擇性碳胺化反應，可以高達97%ee合成了一系列手性異惡唑烷和吡咯烷。該反應成功的關鍵在于帶有鄰位-OiPr基團的Xu-Phos配體的發現和使用，通過其邊臂的位阻效應使得該不對稱碳胺化反應具有優秀的對映選擇性^[11]（圖12）。

圖13.Pd/Xu-Phos催化的不對稱Mizoroki-Heck反應

對映選擇性脫芳烴Heck反應是一種有效且直接的策略來獲得光學活性的多環化合物。化學家們通過該策略已經實現了富電子雜芳烴，如吲哚、吡咯、苯并呋喃和呋喃的對映選擇性芳基化或乙烯基化，完成了許多結構獨特的帶有季碳立體中心的雜環分子的合成。由于萘和苯通常具有較高的芳烴穩定能，其對映選擇性脫芳烴Heck反應仍然非常具有挑戰性。2022年，浙江工業大學的賈義霞課題組、上海有機化學研究所的游書力課題組和張俊良課題組合作開發了一種鈀催化的萘分子內不對稱Mizoroki-Heck反應，可以優秀的對映選擇性合成一系列螺氧吲哚和螺異吲哚-1-酮化合物（圖13）。Xu-Phos配體在該反應中有著至關重要的作用，可成功地抑制C-H芳基化副反應的發生，保證該反應高效順利進行^[12]。

圖14.Pd/Xu-Phos催化的不對稱Heck/C-H官能團化串聯反應

手性螺環骨架廣泛存在于天然產物、生物活性分子以及手性配體中，是一類非常重要的中間體，在醫藥、農藥、不對稱催化、材料等領域都有著廣泛的應用。自上世紀90年代至今，通過Heck/C-H鍵活化串聯反應是快速構建螺環化合物非常高效的一種方法。但是苦于只有外消旋螺環化合物的報道，其不對稱催化的難題一直尚未解決。2022年，鈀催化鄰碘芳基烯丙基醚的不對稱Heck/C-H官能團化的串聯反應得以實現，得到了具有高對映選擇性的[5,4]和[5,5]螺手性的化合物（圖14）。同時，利用底物取代基的位置的不同，使用相同的手性配體，可實現了產物對映異構體的調控合成。值得一提的是，通過實驗對反應機理進行了更深層次的驗證，首次揭示了C(sp²)-H活化、烯烴插入和碳碘鍵還原消除步驟是可逆的^[13]。

圖15.Pd/Xu-Phos催化的不對稱Heck/硼化反應

過渡金屬催化的烯烴的不對稱碳硼化反應是獲得對映體富集的含硼化合物最具原子和步驟經濟性的策略之一。通過使用雙金屬協同或單金屬催化，如Cu/Pd-、Pd-、Cu-或Ni-催化的不對稱硼化反應已經被高效實現，但其在構建手性含硼苯并環中的應用尚不成熟。使用Xu-Phos配體衍生的鈀催化劑，實現了非活化烯烴與聯硼酸頻那醇酯的不對稱Heck/硼化反應，以優秀的產率和對映選擇性實現了系列含2,3-二氫苯并呋喃、3,4-二氫-1H-苯并吡喃、茚滿、吲哚啉等苯并環骨架的硼酸酯的合成^[14]（圖15）。

目前，在鈀催化的不對稱反應中表現出優秀不對稱誘導能力的Xu-Phos配體有如下結構（圖16），希望此七種優勢配體能幫助您更快地找到反應的最優配體，期待您的好消息。

圖16.Xu-Phos配體中的優勢配體

許冰博士簡介

2010.09-2014.06華東師范大學應用化學 本科；

2014.09-2019.06華東師范大學有機化學 博士（導師：張俊良教授）；

2019.07-2021.06華東師范大學博士后（導師：劉路教授和張俊良教授）；

2021.07-至今   珠海復旦創新研究院 博士后（導師：顧廣新教授和郭浩教授）；

研究方向：單膦手性配體的合成及其應用研究；

研究成果：已發表方法學論文20余篇，其中一作/共同一作學術論文8篇，包括Chem1篇，J.Am.Chem.Soc.1篇，Angew.Chem.Int. Ed.2篇，ACSCatal.1篇等。