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自由基型三氟甲基化 2022/05/11 13:30

1

研究背景

三氟甲基基團因其獨特的結構基序,在制藥、農用化學品領域扮演著越來越重要的角色。它對產品的滲透性,親油性和代謝穩定性等特性有著直接的影響。在有機分子中加入CF3基團,尤其是C-三氟甲基化反應,一直是科研人員研究的熱點。根據底物衍生的活性中間體類型,用于形成C-CF3鍵的方法一般分為以下四類(圖示1):(1)碳中心為親電體的三氟甲基化(親核的三氟甲基化)[1],(2)碳中心為親核體的三氟甲基化(親電的三氟甲基化)[2],(3)碳中心為自由基的三氟甲基化(自由基三氟甲基化)[3],(4)三氟甲基自由基對不飽和基團的加成,如烯烴、炔烴或異腈[4]。雖然最后一種轉換有時也被稱為自由基三氟甲基化,但與普通碳中心自由基的三氟甲基化有所不同,主要包括烷基自由基、烯基自由基和芳基自由基。

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圖示1  C-CF3鍵的形成

1969年,McLoughlin報導了CuCF3對鹵代苯的親核取代,合成了三氟甲基化的芳基化合物。隨后,Prakash報導了TMSCF3(Prakash試劑)對羰基化合物的親核取代及其應用,相繼掀起了三氟甲基化的研究熱潮。1975年,Renaud、deMeijere等人研究了三氟甲基自由基和烷基自由基之間的交叉偶聯反應[5,6]。鑒于兩個瞬時自由基之間的交叉偶聯沒有制備價值,產率較低。1990年,Umemoto首次報道兩種親電三氟甲基化試劑(Umemoto試劑)的合成及應用,但其制備困難,價格較高,限制了其應用。直至21世紀,科研人員才開始發現自由基三氟甲基化的有效和通用方法。在2013年,Fu[7]和Gooben[8]小組獨立報導了銅促進的Sandmeyer三氟甲基化反應。2017年,Li課題組成功開發了銅介導的烷基自由基的三氟甲基化方法[9]。在過去的幾年里一些新穎的合成方法相繼而出,帶動了這一領域的快速發展。

2

烷基自由基的三氟甲基化

1975年,Renaud和Champagne報道了[5]2-三氟甲基烷酸鹽作為"交叉"的Kolbe產品與三氟乙酸,在高粘度溶劑(如叔丁醇或十六烷)中進行光化學裂解(借助于450W中壓汞燈),獲得三氟甲基偶氮化合物(圖示2)。此反應的產率低,且官能團的耐受性不明確。

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圖示2 烷基與CF3自由基之間的交叉偶聯

2.1 烷基鹵化物的三氟甲基化

2018年,Gong課題組報道了銅催化的烷基碘化物的還原性三氟甲基化[10]。以CuCl/L-1(L-1=2,4,7,9-四苯基-1,10-菲羅啉)和NiCl2-glyme為催化劑,LiOMe/B2(nep)2(雙(新戊二醇)二硼)為還原劑,2-吡咯烷酮為添加劑,烷基碘化物與Togni試劑II在DMF中于25℃反應,得到了預期的三氟甲基化產物,產率良好(圖示3)。

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圖示3 銅催化的烷基碘化物的三氟甲基化

隨后,MacMillan和Komnflt開發了一種烷基溴化物的三氟甲基化的替代方法[11]。在銅/光氧體雙催化作用下,將一個形成的自由基與Cu(I)絡合物相互作用,產生CuII-CF3物質。CuII-CF3與烷基自由基結合,產生R-CuIII-CF3,經過還原消除,生成三氟甲基化的產品,并使CuI催化劑再生。

2.2 脫羧的三氟甲基化

2018年,MacMillan課題組開發了一種催化脫羧三氟甲基化的方法[12]。在光氧和銅的雙重催化下,以巴頓堿(2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍,BTMG)為添加劑,脂肪族羧酸與Togni's regent I在乙酸乙酯水溶液中的反應得到了所需的產品,收率良好(圖示4)。

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圖示4 在光氧和銅雙重催化下脂肪族羧酸的脫羧三氟甲基化

2.3 C(sp 3 )-H三氟甲基化

2015年,Hamashima課題組報導了2,4,6-三取代苯酚與Togni's regent II在DMF中的CuI催化反應[13],形成在羥基對位的芐基C-H鍵的選擇性三氟甲基化,產率很高(圖示5)。

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圖示5 芐基C(sp3)-H三氟甲基化

3

烯基和酰基的三氟甲基化

Dmowski和Biemacki的一項早期工作 [14] 表明在乙腈水溶液中,在乙酰二甲酸二甲酯的存在下,TFA的電氧化產生了2,3-雙(三氟甲基)馬來酸二甲酯,產率低(20-28%),為順式和反式的混合體。直到2019年,Cook課題組報導了[15](雜)芳基乙炔、(bpy)Cu(CF 3 ) 3 和K 2 S 2 O 8 的可見光誘導反應。1,2-雙(三氟甲基化)產品以高效的方式獲得,且具有良好的立體選擇性(圖示6)。

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圖示6 銅介導的1,2-雙(三氟甲基化)的炔類化合物

Li課題組最近報導了醛的C(sp2)-H三氟甲基化 [16] 。醛、(bpy)Cu(CF3) 3 、Et 3 SiH和K2S2O8在室溫水溶液中的反應生成了三氟甲基酮化合物,產率可觀(圖示7)。

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圖示7 酮的C(sp2)-H三氟甲基化

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芳基的三氟甲基化

三氟甲基化的芳烴或雜芳烴被廣泛地嵌入各種藥品和農用化學品中,如氟樂靈、氟蔡普生、藥物Prozac等。2013年,Fu課題組報道了第一個芳基三氟甲基化的例子[7]。一系列的芳基胺、Umemoto試劑、Cu和亞硝酸異戊酯(i-AmONO)在乙腈中反應生成三氟甲基化產品,產量很高(圖示8)。

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圖示8 銅催化的Sandmeyer三氟甲基化與Umemoto試劑

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總結

過去幾年中,碳中心自由基的三氟甲基化取得了突破性發展,已成為C-CF3鍵形成領域的前沿。一些新的反應,如脫羧三氟甲基化、C(sp3)-H三氟甲基化或脫氨三氟甲基化可在溫和條件下完成。現成的三氟甲基化試劑,無論是親核的還是親電的,都可以作為自由基三氟甲基化的CF3。雖然自由基三氟甲基化正在成為C-CF3鍵形成的通用工具,但該研究領域遠未成熟,并面臨著幾個方面的挑戰,包括(1)明確了解CF3轉移過程的詳細機制;(2)CuII-CF3中間物的確切結構和相關配體對自由基反應性的影響;(3)現階段仍不成功的普通叔烷基自由基的高效三氟甲基化。同時,對映選擇性的自由基三氟甲基化在制藥方面非常有用,但還沒有得到發展。在未來幾年內,對于C-CF3鍵形成的深入探索,將成為一個熱點領域。

參考文獻

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