JACS | 南開大學周其林和朱守非團隊：首次實現不飽和卡賓對B-H鍵的插入反應構建C(sp2)-B鍵

JACS | 南開大學周其林和朱守非團隊：首次實現不飽和卡賓對B-H鍵的插入反應構建C(sp2)-B鍵 2020/12/29 09:20:16

一

研究背景

近日，南開大學周其林和朱守非兩位老師所在課題組報道了第一例不飽和卡賓（亞烷基卡賓）對B-H鍵的插入反應，實現了對C(sp²)-B鍵的構建，利用該方法可以制備一系列鏈狀和環狀的胺-烯基硼烷加合物（圖1）。

圖1 第一例不飽和卡賓對B-H鍵的插入反應

有機硼化合物廣泛應用于有機合成、醫藥農藥化學以及材料科學等領域，因此，發展高效多樣性的有機硼化合物的合成方法一直備受關注。近年來，通過卡賓對一些穩定的硼烷加合物如胺-硼烷、磷-硼烷和NHC-硼烷的B-H鍵的插入反應以此來構建新的C-B鍵成為合成有機硼化合物的有效方法（圖2）。

圖2 飽和卡賓對B-H鍵的插入反應構建C(sp3)-B鍵

這些方法的優勢在于它們采用的硼烷加合物容易制備而且高度穩定，同時，卡賓的來源廣泛，可以通過簡單的前體較方便地得到。然而迄今為止，只有飽和卡賓被成功應用于B-H鍵的插入反應，最終得到相應的烷基硼化合物。

南開大學周其林和朱守非團隊一直致力于卡賓轉移反應研究，2019年，該團隊首次報道通過金屬與小分子共催化卡賓對N-H鍵的插入反應，最終以優秀的收率以及極高的對映選擇性實現了一系列手性脂肪胺的合成，相關工作發表在Science（2019,366(6468),990-994.DOI:10

.1126/science.a a w9939 ）上。截至目前，該團隊已經在國際頂級期刊上發表了多篇卡賓對B-H鍵插入反應的研究工作，最近，該團隊又突破性地報道了不飽和卡賓對B-H鍵的插入反應，首次利用卡賓插入反應構建C( sp ² )-B 鍵，實現了多種鏈狀和環狀胺-烯基硼烷加合物的制備（圖1）。

二

研究內容

在先前的研究基礎上，作者設想如果硼烷加合物能夠捕獲原位生成的卡賓中間體，那么隨后的B-H插入反應就能夠得到烯基硼化合物。基于這樣的設想，作者首先考察了烯基三氟甲磺酸酯1a與三甲胺-硼烷2a在叔丁醇鉀存在下，DME為溶劑，0℃下的反應，最終能夠以47%的收率得到目標烯基硼化合物3aa（圖3-entry1），主要的副產物是叔丁醇鉀捕獲卡賓中間體生成的O-H插入產物。之后作者先后考察了溶劑、堿、投料比以及不同種類的硼烷加合物對反應的影響，當以DCM為溶劑、叔丁醇鉀為堿，以三甲胺-硼烷加合物為底物并增加至4當量時，反應能以77%的收率得到目標化合物（圖3-entry12）。

圖3 條件優化

在最優的反應條件下，作者率先考察了分子間的亞烷基卡賓對B-H鍵的插入反應（圖4）。對于卡賓前體，環烯基三氟甲磺酸酯類（圖4-entry1-4）、鏈狀烯基三氟甲磺酸酯如二甲基取代（圖4-entry5）、二乙基取代（圖4-entry6）或甲基芐基類取代（圖4-entry8）底物，均能以較高的收率得到目標化合物。值得注意的是，當烷基鏈較長時，會發生C-H插入競爭反應，生成環戊烯類的主要副產物（圖4-entry7）。此外，當使用甲基苯基取代的烯基三氟甲磺酸酯為卡賓前體底物時，原位生成的卡賓中間體優先發生苯基的遷移，最終得到相應的炔烴化合物（圖4-entry9）。

圖4 底物拓展1

除分子間反應外，分子內卡賓插入B-H鍵的反應也能順利發生，得到一系列B-N雜環化合物（圖5）。底物中的胺部分可以是鏈狀或環狀的三級脂肪胺，能以中等到優秀的收率得到相應的烯基硼烷加合物（圖5-5a-5h,5k-5m）；二級脂肪胺也能給出目標產物，但反應效率明顯下降（圖5-5i-5j）。對于底物中的烯基部分，無論是烷基或環烷基取代，還是含有給電子或吸電子取代基的芳基取代或芐基取代，反應均能順利或高效發生（圖5-5n-5y）。比較新穎的是，當底物中的胺部分為環狀時，可以生成B-N雜螺環化合物，這是一類還未報道過的分子結構（圖5-5d-5h）；此外，將一些藥物分子如帕羅西汀、去甲替林和氟西汀做成相應的硼烷加合物引入到該反應中，也能高效地得到目標烯基硼烷加合物（圖5-5k-5m），說明該方法有望用于藥物分子的修飾和改造。

圖5 底物拓展2

為了進一步證明該反應方法的實用性，作者對環狀和非環狀的烯基硼烷產物進行了衍生化實驗（圖6）。結果表明，由上述實驗方法得到的烯基硼烷產物能夠進行許多類似于Suzuki偶聯、Buchwald-Hartwig偶聯等反應，可以引入芳基、雜芳環、烯基、硼酸酯以及鹵素等官能團。

圖6 衍生化實驗

最后，基于DFT計算，作者給出了可能的反應機理（圖7）。首先是烯基三氟甲磺酸酯底物在叔丁醇鉀的作用下經脫質子、α-消除作用原位生成不飽和卡賓中間體（CB），其中脫質子的過程能壘較高（TS1），有可能是反應的決速步（動力學同位素效應實驗也支持該結論）。隨后，該不飽和卡賓對B-H鍵的插入生成目標產物（3ca），該過程可能經三元環過渡態的協同機理進行（TS2）。

圖7 DFT計算推測可能的反應機理

三

全文總結

在這項研究中，作者首次通過不飽和卡賓對B-H鍵的插入反應，實現了C(sp²)-B鍵的高效構建。當采用分子內的B-H鍵插入反應策略時，可以得到一系列B-N雜環化合物，后續的衍生化實驗證明，這些雜環化合物是有機合成中非常理想的合成砌塊。此外，這項研究將不飽和卡賓化學和有機硼化學聯系起來，為有機硼化合物的多樣性合成提供了新思路。

四

底物合成

0 1

合成底物1

0 2

合成底物2

五

參考文獻

Ji-MinYang,Feng-KaiGuo,Yu-TaoZhao, Qiao Zhang, Ming-Yao Huang, Mao-Lin Li, Shou-Fei Zhu, Qi-LinZhou, Insertion of Alkylidene Carbenes into B?H Bonds Journalof the American Chemical Society(2020),142(50), 20924-20929.

注：文中圖片均來源于參考文獻

六

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