Angew：南開葉萌春課題組甲酰胺的對映選擇性Ni-催化C(sp3)-H活化

Angew：南開葉萌春課題組甲酰胺的對映選擇性Ni-催化C(sp3)-H活化 2022/09/23 15:12

膦氧配體(phosphineoxide )是非常重要的一類雙官能化配體,泛指含有P(O)-H結構的三價膦有機物,相比于普通的三芳基或者烷基膦化物,該類膦化物易于合成且在空氣中較為穩定。在合適的條件下,該膦化物的H原子可以從P原子遷移至O原子,形成強配位能力的三取代膦化物,可以用作各類金屬的配體,不僅具備傳統膦配體的各種功能,成為傳統膦配體的完美替代物,而且具備額外的多功能位點,有望為多功能協同催化提供重要的設計平臺。

近年來,南開大學葉萌春課題組(課題組主頁http://www.yechem.cn/)一直致力于發展錨定催化方法來代替傳統的導向活化策略,輔助實現C-H和C-C鍵的選擇性活化。當前,他們在配體橋聯的Ni-Al雙金屬錨定催化方法上取得了一定的進展,通過設計、合成多個骨架系列的膦氧配體(圖1),成功實現了各類C-H和C-C鍵的活化,并成功應用于 不對稱 [3+2] 環加成反應 ( J.Am. Chem. Soc.2017,139,18150. ), 不對稱 [4+2] 環加成反應 ( Org.Lett.2020,22,2230.), 不對稱環化反應 ( J.Am. Chem. Soc. 2018,140,5360. ), 氫芳化反應 ( Nat.Commun. 2022, 13 ,2938. ), 烯基化反應 ( ACS Catal . 2021 , 11 ,4606. ) 等。近日,葉萌春教授團隊利用PO-Ni-Al 雙金屬協同催化的模式,使用新型氫化聯萘胺膦氧配體(H8-BINAPO ),實現了甲酰胺的對映選擇性Ni-催化脂肪族C(sp ³ )-H 活化,相關成果發表在 Angew.Chem. Int. Ed.上(DOI:10.1002/anie.202209625)。

圖1 各類不同骨架的膦氧配體

活潑的C(sp ² )-H和C(sp)-H鍵的對映選擇性過渡金屬催化活化一直是研究的熱點,相對而言,不活潑的C(sp ³ )-H鍵的對映體選擇性活化面臨著巨大的挑戰(圖2a)。迄今為止,已報道的對映選擇性C(sp ³ )-H鍵活化反應的例子主要局限于活性較高的貴金屬催化劑如Pd、Rh和Ir等,而無法利用3d過渡金屬進行催化。鑒于3d金屬具有高豐度、低成本和低生物毒性的優勢,發展3d金屬催化的對映選擇性C(sp ³ )–H鍵活化反應具有重要的意義,是當前研究的一個熱點和難點。

圖2 過渡金屬催化C(sp3)-H對映選擇性活化

最近,南開大學葉萌春課題組利用鎳-鋁(Ni-Al)雙金屬協同催化模式,實現了甲酰基C(sp ³ )-H鍵對映選擇性活化,獲得高達95%的ee值,成為3d-金屬鎳催化C(sp ³ )-H鍵的對映選擇性活化領域的一個重要突破(圖2b)。首先,作者以 N,N -二異丙基甲酰胺1a和四辛炔2a作為模板底物,對不同類型的手性膦氧配體進行了考察(圖3)。當以部分氫化的BINAPO手性磷氧配體L22作為反應配體,Alⁱ Bu ₃ 作為路易斯酸,在80℃條件下,可得到92%的收率和91%的ee值。通過單晶X-射線衍射分析,確定產物主要對映體的構型為(R)構型。

圖3 反應條件優化

隨后作者對炔烴的底物范圍進行了考察(圖4),實驗證明:不同的炔烴和芳基炔烴均能順利進行反應。此外,含有給電子基團或吸電子基團的芳基炔烴等均能被很好地兼容性。作者還發現雜芳基炔烴如含吲哚和噻吩結構也可以參與反應,得到相應的產物。體系中非對稱炔烴區域異構體比率通常取決于炔烴的兩個取代基之間的體積大小。接下來,作者研究了一系列帶有各種取代基的甲酰胺(圖5)。當N-取代基為叔丁基時,以46%的產率和90%的ee順利獲得所需產物4a,但伴隨著一定量的副產物生成。該副產物是通過活化叔丁基的C-H鍵生成的,產率為42%。隨著N-取代基的空間位阻增加時,副產物也在逐漸減少。此外,含有N-取代基的芳烴也具有很好的反應耐受性。亞甲基C(sp ³ )-H鍵雖然具有較大的空間位阻而不易被過渡金屬活化,但在該體系中依然能被順利活化( 5j和5k)。

圖5 底物拓展-甲酰胺

圖4 底物拓展-炔烴

為了驗證反應的實用性,作者對產物進行了應用拓展。通過該體系合成出的 4f 經過兩步即可得到具有重要生物活性Piperlongumine衍生物。接著作者對反應機理進行了探索,使用氘標記實驗以確定底物1b的兩個C-H鍵活化的動力學同位素效應,結果表明C(sp ³ )-H 鍵活化可能是一個速率決定步驟。基于之前的外消旋反應和相關DFT計算,以及作者在PO–Ni–Al催化方面的經驗,作者對反應提出可能的催化循環:PO連接Ni–Al催化劑首先與甲酰胺1a和炔2a配位。然后發生甲酰基C–H鍵斷裂,通過氧化加成或H轉移形成中間體A。隨后,C(sp ³ )–H 鍵斷裂生成中間體B。最后,炔烴插入和還原消除提供了所需產物并使催化劑再生。

圖6 應用與機理研究

葉萌春教授簡介

葉萌春,南開大學元素有機國家重點實驗室教授,博士生導師。2001年,蘭州大學化學化工學院獲得學士學位,2006年,師從中科院上海有機化學研究所唐勇院士,獲得理學博士學位。2008年,赴美國Universityof North Carolina at Chapel Hill醫學院HengmingKe課題組從事博士后研究,學習結構基礎的藥物設計。2009年,轉赴美國Scripps研究所Jin-QuanYu課題組從事C-H鍵活化研究。2014年受國家青年人才計劃資助,受聘于南開大學化學學院,從事獨立科研工作,主要進行有機合成方法學和不對稱催化研究。在惰性化學鍵活化如C-H和C-C鍵的活化和廉價金屬催化領域開展了原創性研究,提出了底物和配體錨定催化的仿生催化模式,發展了新型膦氧配體協同的Ni-Al雙金屬催化劑,為惰性化學鍵的不對稱催化轉化做出了貢獻。至今在Nat.Chem.,Nat.Comm.,J.Am. Chem. Soc.,Angew.Chem. Int. Ed和CCSChem.等頂級化學期刊發表論文50余篇,總引用2300余次。2017年獲ThiemeChemistry Journal Awards,并先后擔任《中國化學快報》、《中國科學:化學》和《ACS Catalysis》等期刊的青年編委。

參考文獻

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