南開大學張弛教授團隊：有機高價碘新試劑的研發與新反應性的探索

南開大學張弛教授團隊：有機高價碘新試劑的研發與新反應性的探索 2022/11/17 11:36

近年來有機高價碘試劑因其豐富的反應性、低毒環保、易得穩定等諸多優點,受到合成化學家的廣泛關注。除了作為通用的氧化劑之外,有機三價碘試劑更是一類功能強大的官能團轉移試劑。南開大學張弛教授課題組自建組以來便一直深耕有機高價碘化學領域,長期致力于新型有機高價碘試劑的設計與合成,并將其主要應用于含氟有機化合物的合成、雜環化合物的合成、C-H鍵官能團化,以及研發一系列新型高價碘肽偶聯試劑用于寡肽和環肽的合成。

圖1 張弛教授團隊發展的代表性的有機高價碘新試劑

基于環碘酰亞胺骨架的含氟有機三價碘試劑

1）三氟甲硫基三價碘試劑 ^[1]

2020年,張弛課題組選取了的N-乙酰基環碘酰亞胺骨架成功合成了第一例三氟甲硫基作為配體的有機三價碘試劑TFTI( t ri f luoromethyl t hio- i odinereagent)。TFTI,外觀為白色粉末,對空氣和水分不敏感,熱穩定性好(分解溫度為137℃),可以在-20℃下穩定保存至少6個月。TFTI是高活性、多用途的親電型三氟甲硫基轉移試劑,可以實現多種類型親核物的親電三氟甲硫基化反應。TFTI搭配有機堿可以在β-二羰基化合物例如β-酮酸酯和β-酮酰胺的α-位引入三氟甲硫基;TFTI在無需添加活化試劑的條件下,可以實現富電子芳烴、雜芳烴、萘酚和烯胺類底物的三氟甲硫基化反應,構筑C(sp²)-S鍵;TFTI還可以與苯硫酚、胺類和苯硒酚等親核物反應,在S、N和Se等雜原子上高效引入三氟甲硫基。使用乙酸作溶劑,TFTI可以實現對苯亞磺酸鈉的氧化三氟甲硫基化反應。此外,TFTI可作為三氟甲硫基源,配合CuI催化劑,實現芳基硼酸和烯基硼酸類化合物的三氟甲硫基化反應。

在溶劑HFIP中,TFTI可以對生物相關分子包括半胱氨酸、葡萄糖衍生物以及降壓藥卡托普利(Captopril)中的巰基進行三氟甲硫基化。值得指出的是,TFTI還可以高化學選擇性地對一系列天然氨基酸二肽中的半胱氨酸殘基進行后期三氟甲硫基化修飾。

圖2 TFTI對多種類型親核物進行親電三氟甲硫基化

2)單氟三價碘試劑^[2]

2022年,張弛課題組設計并合成了基于N-乙酰基環碘酰亞胺骨架的新型有機單氟三價碘試劑AFBI(2- a cetyl-1- f luoro-1,2-dihydro-3H-1λ³- b enzo[d][1,2] i odazol-3-one),分子內I…O次級鍵的存在提高了試劑的穩定性,AFBI對空氣、水分不敏感,可在環境溫度下儲存6個月而不會發生分解。AFBI不僅可以高區域選擇性地活化環丙烷的碳-碳鍵,而且還可以實現環丙烷的擴環氟化反應,從而實現了一步從小環到氟化大環的擴環反應。此外,AFBI還可實現1,3-二羰基化合物、不飽和羧酸、芳香重氮鹽、重氮化合物等的氟化反應。

圖3 AFBI介導的擴環氟化反應制備4-氟哌啶

圖4 AFBI促進的單氟化反應

水溶性高價碘試劑

1)水溶性五價碘試劑^[3]

IBX作為一種溫和環保的氧化劑在有機合成中獲得青睞,但是IBX在常用有機溶劑中溶解度低,特別是在水中溶解度差,在一定程度上限制了它的實際應用。2011年,張弛課題組成功設計并合成了水溶性五價碘試劑AIBX(5-trimethylammonio-1,3-dioxo-1,3-dihydro-1λ⁵-benzo[d][1,2]iodoxol-1-olanion),相比IBX,在中心碘原子的對位引入了三甲基氨基,顯著增強了IBX的水溶性,而且三甲基氨基的強拉電子性,可增強碘中心的親電性,利于提高試劑的反應活性。AIBX豐富新穎的反應性也相繼被開發:(1)環狀 b -酮酸酯的脫氫芳構化反應;(2)C(sp²)-C(sp³)單鍵的環丙烷化反應;(3)C(sp²)-C(sp³)單鍵的環氧化反應;(4)環狀 b -酮酸酯的脫氫 a , b ￠ -雙官能團化反應;(5)醇的高效氧化制備羰基化合物;(6)AIBX-H₂O₂體系高效產生單線態氧,成功用于抗瘧藥物青蒿素的合成。

圖5 AIBX介導的脫氫官能團化反應

圖6 AIBX-H ₂ O ₂ 體系制備單線態氧

2)水溶性三價碘試劑^[4]

2018年,張弛課題組首次設計合成了第一例含有I-N鍵的新型水溶性三價碘試劑氨基磺酸亞碘酰苯PhI⁺NHSO₃ ^-(PISA,( p henyl i odonio) s ulf a mate),PISA在水中具有良好的溶解性,在室溫條件下,其溶解度可達0.21M,PISA的水溶液具有較強的酸性,其飽和水溶液的pH為2.05,同時,PISA也是一個強的有機氧化劑,其氧化電勢為1.67V。此外,PISA的穩定性好,在室溫條件下至少可存放兩個月。2-取代吲哚包含2,3-二取代吲哚是一類重要的雜環化合物,廣泛存在于藥物和生物活性分子中。張弛教授團隊使用新發展的PISA在無金屬條件下成功地實現了2-烯基苯胺的C-H鍵胺化,合成了一系列2-取代吲哚。該方法具有區域選擇性好、底物范圍廣、條件溫和、操作簡單、可放大等優點。

圖7 PISA介導的2-取代吲哚的合成

另外,五價碘AIBX可被還原為三價碘AIBA,這也是一個水溶性三價碘新試劑,該試劑可以實現α,β-不飽和羰基化合物C=C雙鍵的環氧化反應。

圖8 AIBA介導的烯烴環氧化反應

3)高價碘肽偶聯試劑^[5]

2015年,張弛課題組報道了一個新型三價碘肽偶聯試劑FPID,在iodosodilactone結構的基礎上,在碘原子的對位引入強吸電子的3,5-雙三氟甲基苯基,一方面增強了I(III)中心的親電性,提高試劑的反應活性,另一方面,3,5-雙三氟甲基苯基的高脂溶性也使該偶聯試劑易溶于有機溶劑。FPID配合(4-MeOC₆H₄)₃P可以高效地促進液相肽合成,在標準氨基酸、大位阻氨基酸的成肽反應中有很好的應用。該體系可以成功應用于固相肽合成,其中4個具有生物活性的寡肽可以通過此方法合成,此外,利用該體系通過直接縮合法實現了環七肽分子PseudostellarinD的合成。

圖9 FPID介導的天然氨基酸和大位阻氨基酸的成肽反應

4)手性有機碘試劑^[6]

2011年,張弛課題組基于周氏配體發展了一個新型手性有機碘試劑,以該試劑作為催化劑、m-CPBA作氧化劑成功實現了酮的對映選擇性α-位對甲基苯磺酰氧基化反應。

圖10 原位生成手性高價碘試劑實現羰基α-位對映選擇性對甲基苯磺酰氧基化反應

樂研有機高價碘試劑部分產品

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參考文獻

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