浙江大學陸展教授團隊：適合豐產金屬的新型非對稱NNN三齒(UT-NNN)陰離子配體

浙江大學陸展教授團隊：適合豐產金屬的新型非對稱NNN三齒(UT-NNN)陰離子配體 2022/12/23 16:07

金屬催化合成為人類帶來了變革性技術，其核心是金屬和配體。針對適合鐵、鈷的手性配體匱乏且尚無成熟設計規律的現狀，陸展教授課題組基于廉價金屬鐵、鈷原子半徑相對較小，且易發生單電子得失的特點，在國際上率先提出了 “含氮多齒配位、氧化還原活性、非對稱性”的配體設計理念，合成了一系列具有自主知識產權的手性配體，建立了一個手性催化劑篩選庫。并基于該配套庫實現了一些烯烴的不對稱氫化、氫元素(B, Si, N)化、異構化反應，以及炔烴的程序化串聯氫元素化反應，解決了一些目前貴金屬催化難以解決的問題。

其中根據硬親硬，軟親軟的軟硬酸堿經驗規則，具有較硬Lewis堿性的含氮配體容易與具有較硬Lewis酸性的地球豐產金屬元素進行配位。因此， NNN 類型的三齒配體能夠使配位原子與地球豐產金屬元素形成較為牢固的螯合金屬絡合物，進而在催化反應過程中表現出較為穩定的催化性能。相比于 C2對稱的 NNN 三齒配體， C1非對稱的 NNN 三齒配體 (Unsymmetric Tridentate NNN Ligand, UT- NNN )具有更多的可修飾位點，以便調節配體的電子效應以及立體效應，進而為反應的化學選擇性、區域選擇性、立體選擇性調控提供更多的機會( Acc. Chem.Res. 2021 , 54 , 2701–2716) 。目前，UT- NNN 配體被發現適用于與鐵、鈷、鎳等金屬配位，并能夠實現反應的高選擇性調控。然而，對于部分反應，簡單的 UT- NNN 配體表現差強人意，而使用 UT- NNN 陰離子配體可能為成功實現反應的高選擇性轉化，解決反應選擇性調控的難題提供了一種可能性。并且， UT- NNN 陰離子配體有著許多潛在的優勢：

(1)相比于中性UT- NNN 配體， UT- NNN 陰離子配體中氮元素與金屬元素之間可以形成更為牢固的 σ 鍵，使得螯合金屬絡合物更穩定，并且能夠顯著的改變金屬配合物的電子效應。

(2)UT- NNN 陰離子配體具有扭曲的平面結構，兼具剛性配體與柔性配體的特性，為金屬元素提供合適的螯合空腔。另外多重的修飾位點有助于調節配體的空間位阻效應，進而為實現反應的選擇性調控提供了可能。

(3)UT- NNN 陰離子配體具有潛在的氧化還原活性，能使價態易變的地球豐產金屬元素在催化過程中具有較為穩定的價態，使其能夠模仿貴金屬的催化特性，甚至比貴金屬具有更高的活性。

圖一

因此，UT- NNN 陰離子配體在促進金屬催化反應的選擇性調控過程中具有廣闊的應用前景。 2016年，陸展教授課題組對噁唑啉亞胺吡啶配體(OIP)進行改造，發展了一類噁唑啉氨基吡啶陰離子配體(OAP)。該配體可以被用于促進具有較大空間位阻的苯乙烯類型底物高對映選擇性硼氫化反應( ACS Catal . 2016 , 6 , 6596–6600) 。有趣的是，相比于剛性的OIP配體，使用柔性的OAP配體時，反應得到了一個立體選擇性反轉的產物。這種從剛性配體到柔性陰離子配體的修飾所導致立體選擇性反轉，也為新配體的設計提供了一定的啟發意義。

圖二

隨后，陸展教授課題組設計了一類新型非對稱的 NNN 三齒陰離子配體 (亞胺苯基噁唑啉胺, IPOPA),并且該配體能夠用于促進地球豐產金屬鈷催化的酮的不對稱硅氫化反應( Org. Lett. 2016 , 18, 4658–4661) ，用于制備高附加值的手性芐醇化合物。通過對該配體的改造與修飾，陸展課題組也發展了一類新型的吡啶酰胺苯基噁唑啉配體(OPPA)，并且該配體能夠用于促進地球豐產鐵催化的高選擇性馬氏硼氫化反( Org. Lett.2017,19, 969?971) 。反應具有良好的官能團容忍性，廣闊的底物范圍。這些反應也證明了非對稱的 NNN 三齒陰離子配體在金屬氫催化不飽和烴類化合物的高選擇性氫官能團化反應中具有重大的發展潛力。

圖三

隨后幾年，浙江大學陸展教授課題組設計并合成了一系列的非對稱的 NNN 三齒陰離子配體，構建相應的陰離子配體庫。并將這些非對稱的 NNN 三齒 (UT- NNN )陰離子配體應用于金屬氫催化不飽和烴的高選擇性官能團化反應探索中。

鈷催化烯烴對映選擇性硼氫化及碳氫鍵硼化反應

2018年，陸展教授課題組將吡啶酰胺苯基噁唑啉配體(OPPA)改造成更富電性的吡啶酰胺苯基咪唑啉配體(ImPPA)配體。通過遷移異構化的策略，成功實現了金屬鈷催化烯烴遠程C(sp3)-H鍵的不對稱硼化反應中( Nat.Commun. 2018 , 9 , 3939) 。隨后，應用相同的配體，也實現了簡單烯烴的高對映選擇性不對稱硼氫化反應 ( ACS Catal. 2019 , 9 , 4025) 。這些反應在溫和條件下順利進行，具有很好的官能團耐受性，且操作簡易，可以用于合成了一系列有價值的手性含硼化合物，包括藥物中間體和生物活性分子。該方法學報道以后，國內外多個小組應用該方法合成手性烷基硼化合物，具有重要應用前景。

圖四

鈷催化烯烴的不對稱自由基胺氫化反應

2020年，陸展教授課題組報道了一種配體促進鈷催化烯烴的不對稱自由基胺氫化反應( Nat. Commun. 2020 , 11 , 783) 。喹啉氨基苯基咪唑啉(IPPA)能夠用于調控簡單脂肪族烯烴的不對稱自由基反應的對映選擇性。該反應從簡單的非活化烯烴出發，合成高附加值的支鏈烷基胺化合物。例如，大宗化學品1-丁烯的高選擇性不對稱胺氫化。反應條件溫和，具有優秀的官能團容忍性，如羥基、氨基、羰基等。反應產物經過簡單的 N-N 鍵斷裂，以及氨基保護，就能得到受保護的烷基胺化合物。這也是目前已報道的首例簡單烯烴的自由基不對稱胺氫化反應，為探索不同的不對稱氫官能團化反應提供了一種啟示。

圖五

鈷催化炔烴的串聯雙馬氏選擇性氫官能團化反應

在探究烯烴的自由基胺氫化反應的同時，陸展教授課題組發現喹啉氨基苯基噁唑啉金屬鈷氫催化劑是一種具有兩種活性功能的催化劑，該催化劑既能促進金屬鈷氫以插入的形式實現炔烴的半氫化反應得到相應的產物烯烴，而且該金屬氫物種也能夠促進產物烯烴以氫原子轉移的形式實現烯烴的自由基胺氫化反應，實現金屬氫催化炔烴的雙馬氏選擇性串聯氫化/胺氫化反應( J.Am.Chem.Soc. 2020 , 142 , 14455) 。并且在炔烴的半氫化反應過程，金屬氫能夠以一個獨特的馬氏選擇性插入到炔烴中，該過程也為探索金屬氫催化炔烴的挑戰性馬氏選擇性氫官能團化反應提供了啟發。

圖六

金屬鈷氫催化炔烴的馬氏選擇性氫官能團化反應

陸展教授課題組進一步探索非對稱 NNN 三齒陰離子配體在金屬氫催化炔烴的區域選擇性氫官能團化反應的應用。相比于金屬氫催化末端炔烴的反馬氏氫官能團化反應，金屬氫在以馬氏選擇性插入的過程中，不論是電子效應，還是立體效應，都是不利的。因此，該過程極具挑戰性。陸展教授課題組利用自身發展的喹啉酰胺苯基噁唑啉配體 (OPQC)進行探索時，發現該配體既能促進金屬鈷氫催化末端炔烴的馬氏選擇性硼氫化反應( Angew.Chem.Int.Ed. 2021 , 60 , 690) ，也能促進末端炔烴的馬氏氫烯丙基化反應( Nat. Commun. 2022 , 13, 4518) 。這些結果也說明非對稱 NNN 三齒陰離子配體在獨特的區域選擇性控制方面具有重要的應用前景。

圖七

配體接力策略促進的炔烴雙氫官能團化反應

陸展教授課題組也對炔烴的串聯雙氫官能團化反應展開探索。相比于雙膦配體， NNN 三齒陰離子配體與地球豐產金屬鈷 (II)元素具有較強的配位能力。基于這個特性，陸展教授課題組實現了鈷催化配體接力的串聯硅氫化/胺氫化反應(Nat. Commun. 2022 , 13 , 650 )。在該反應中，實現了金屬鈷從雙膦配體到 NNN 三齒陰離子配體之間的接力。 Xantphos鈷催化劑能夠催化炔烴的反馬氏硅氫化反應，而OPAQ鈷催化劑能夠實現烯烴的自由基胺氫化反應。通過配體接力的策略，將兩者結合在一起，既提高了反應的步驟經濟性，又提高反應過程中金屬的利用率。同時，該反應具有底物范圍廣泛、官能團耐受性良好、反應條件溫和等優點。

圖八

陸展教授,博士生導師

2003年畢業于浙江大學化學系，獲理學學士學位；2008年畢業于浙江大學化學系，獲理學博士學位；2008-2012年美國威斯康辛大學麥迪遜分校化學系博士后。2012年底加入浙江大學化學系，并被聘為特聘研究員、課題組長、博士生導師。2018年底晉升為教授，兼任浙江大學化學前瞻技術中心（ｈｔｔｐ:／／ｗｗｗ .ｚｊｕｎｈｕ .ｚｊｕ .ｅｄｕ .ｃｎ／）獨立PI。

陸展博士主要從事于基于手性配體設計的地球豐產過渡金屬高選擇性催化和可見光催化反應研究。基于廉價金屬原子半徑較小、價態、自旋態和配位模式易變等特點，已設計和構建了一系列適合鐵、鈷的新型非C2對稱含氮三齒手性配體及其鈷、鐵配合物，并將其應用于鐵、鈷催化烯烴的不對稱氫官能團化反應，解決了一些貴金屬催化劑無法實現的挑戰性難題，例如大宗化學品1-丁烯的高選擇性不對稱硅氫化和胺氫化等反應。這些結果為解決豐產金屬催化反應的催化效率及選擇性控制等關鍵科學問題提供了一些新思路和新方法。利用可見光催化劑有效的單電子氧化還原和能量轉移能力，發展新型自由基反應并實現其不對稱轉化。陸展博士在J.Am. Chem. Soc.，Angew.Chem. Int. Ed.，Chem，NatureCommunications等國際著名學術期刊上發表論文90余篇，被他引5000余次，撰寫英文章節2章，獲授權中國發明專利10余項；曾獲國家優秀青年科學基金、ThiemeChemistry Journal Award等資助和榮譽。

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參考文獻

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4.Xu Chen, Zhaoyang Cheng, Zhan Lu*, Iron-Catalyzed, Markovnikov-Selective Hydroboration of Styrenes, Org. Lett. 2017, 19, 969–971.

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6.Xu Chen, Zhaoyang Cheng, Zhan Lu*, Cobalt-Catalyzed Asymmetric Markovnikov Hydroboration of Styrenes, ACS Catalysis 2019, 9, 4025–4029.

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9.Jieping Chen,+ Xuzhong Shen,+ Zhan Lu*, Cobalt-Catalyzed Markovnikov-Type Selective Hydroboration of Terminal Alkynes, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 690–694.

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