中山大學趙曉丹團隊：手性Lewis堿性芳基硫屬化合物催化劑在不對稱親電反應中的應用

中山大學趙曉丹團隊：手性Lewis堿性芳基硫屬化合物催化劑在不對稱親電反應中的應用 2023/02/23 15:14

通過親電反應可以在烯烴、炔烴、芳烴底物上溫和、高效地引入單個或多個官能團，快速實現底物的官能團化，為分子的構建提供一條理想的途徑。鑒于這類反應的合成優勢，發展不對稱親電反應已然成為重要的研究領域。然而，由于親電物種反應性、手性中間體消旋化以及手性催化劑骨架限制的問題，該領域存在諸如底物、親電和親核試劑范圍以及反應類型等的局限性。

圖1 基于茚滿骨架的雙官能手性Lewis堿性芳基硫屬化合物催化劑

為了克服其局限性， 中山大學趙曉丹教授課題組開發了一類基于茚滿骨架的雙官能手性Lewis堿性芳基硫屬化合物催化劑 。該類催化劑應用在不對稱親電反應中起到優良效果。代表性的催化劑如圖1所示。該類催化劑容易調節，例如：（1）可通過改變催化劑中的氨基保護基為不同的反應提供合適的氫鍵供體；（2）可通過在芳基上引入不同的取代基來靈活調控催化劑的空間位阻及硒/硫原子的Lewis堿性，從而改善反應的反應性和對映選擇性。除此之外，該類催化劑的茚滿骨架上的胺基和芳硒/芳硫基處于五元環的上下兩側能夠形成良好的手性口袋，適應不同的底物。得益于這些有利條件，利用這類新型催化劑實現了親電三氟甲硫基試劑、親電長鏈烷硫基試劑、親電芳硫基試劑、親電氯化試劑、親電溴化試劑、親電碘化試劑在特定條件下的活化，進而完成了烯烴、炔烴、芳烴等不飽和化合物的不對稱親電官能團化，高效構建了一系列具有碳中心手性、磷中心手性、軸手性的手性分子 (Acc.Chem.Res.202 2,55,2439) 該研究團隊開發的手性催化劑應用在不對稱親電反應領域的代表性的研究成果如下：

親電硫化試劑參與的反應

2016年，該研究團隊將茚滿骨架的雙官能手性硫醚C1作為催化劑，應用在烯酸的不對稱三氟甲硫基化內酯化反應中獲得好的效果，如圖2所示（Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,5846）。產物的對映選擇性能夠達到91% ee。該研究工作對不對稱三氟甲硫基化反應方面的研究具有啟發意義。

圖2 烯酸不對稱三氟甲硫基化內酯化反應

隨后，利用含有鄰位甲基和甲氧基的手性硒醚C2作為催化劑時，能夠實現烯烴不對稱的三氟甲硫基化胺環化反應，產物的產率高，對應和非對應選擇性優秀(org.lett.2017,19,3434），也能夠實現烯基同碳二芳烴不對稱的去對稱化和三氟甲硫基化碳環化反應，反應效果優良，利用該方法能夠高效構建全碳或者季碳手性中心，為手性四氫化萘衍生物的合成提供了一條新的思路（Nat.Commun.2018,9,527）。利用該催化劑，還可以實現三取代烯烴的不對稱烯丙基三氟甲硫基化和分子間的不對稱雙官能團化反應，反應的官能團兼容性好、產率優良、對應和非對應選擇性好（J.Am. Chem.Soc.2018,140,4782）。如圖3所示。

圖3 烯烴不對稱三氟甲硫基化胺環化、碳環化以及烯烴不對稱烯丙基三氟甲硫基化和分子間雙官能團化反應

這類催化劑還可以應用到1,2-取代烯烴分子間的不對稱雙官能反應中。例如采用雙官能的手性硒醚C4作為催化劑，烯丙基磺酰胺作為底物，親電的烷基硫化試劑或者芳基硫化試劑作為第三組分，能夠高效實現硫基化疊氮化、硫基化羥基化和硫基化醚化反應，反應的產率高，對映和非對映選擇性優良（ACS Catal.2019,9,6896）。當利用酚或者富電子的芳香烴類化合物作為親核試劑時，反應也能夠順利進行，生成芳基化的手性產物（ACS Catal.2021,11,3755）。值得一提的是，采用硅氫試劑作為親核試劑時，反應同樣能夠高效發生，生成手性的硫醚產率高，對應選擇性優秀（Org.Lett.2022,24,7210）。如圖4所示。

圖4 烯丙基磺酰胺分子間的不對稱雙官能團化反應

另外，利用手性硫醚C7作為催化劑，鄰位炔基苯胺類化合物作為底物時，通過不對稱親電硫化反應，能夠制備一類官能團化的烯烴─芳基聯萘衍生物類的軸手性化合物（Angew.Chem.Int Ed.2020,59,4959）。如圖5所示。這類2-胺基-2′-硫軸手性化合物因其有獨特的化學結構和含有可轉化的基團，可以作為平臺分子，通過簡單的轉化，生成有價值的配體和具有潛在應用價值的軸手性化合物。

圖5 炔烴不對稱親電硫化反應構建軸手性化合物

親電鹵化試劑參與的反應

親電鹵化是快速構建手性含鹵分子的一種重要途徑，通過親電鹵化反應能夠構建其他方法不能制備的化合物。由于氯原子是一種好的轉化基團，且廣泛存在于生物活性分子和天然產物中，發展親電的氯化方法受到關注。研究中發現，利用雙官能的手性硫醚C5作為催化劑時，能夠實現烯烴不對稱去對稱化的親電氯化碳環化反應，構建了一系列的含季碳手性中心的四氫化萘衍生物，反應的產率優良，對映選擇性達到99%ee，非對映選擇性達到20:1dr（Angew.Chem.Int.Ed.2019,58,1315）。如圖6所示。

圖6 烯烴不對稱去對稱化和親電氯化反應

利用雙官能的手性硒醚C8作為催化劑，通過去對稱化和芳烴的親電氯化反應，能夠含磷手性中心的化合物，同樣地，反應的產率優良，對映選擇性能夠達到99%ee（CCSChem.Chem.2020,2,2617）。如圖7所示。

圖7 通過芳烴的親電氯化和去對稱化構建含磷手性中心

另外，利用雙官能的手性硫醚C6作為催化劑時，能夠實現烯丙基磺酰胺的分子間不對稱親電碘化雙官能團化反應，高對映選擇性地構建了一系列碘化手性分子。反應中，不同的酚、醇、疊氮化合物和含氟試劑均可以作為親核試劑。如圖8所示。反應的底物寬泛，官能團的兼容性好。值得一提的是，所得的碘化產物可通過重排或取代反應轉化為高價值的α-芳基酮、手性二級胺、氮雜環丙烷等手性分子（J.Am.Chem.Soc.2022,144,16490）。

圖8 烯丙基磺酰胺的分子間不對稱親電碘化雙官能團化反應

趙曉丹教授,博士生導師

趙曉丹，中山大學化學學院教授，博士生導師。2002年湖北大學本科畢業。2007年，中國科學院大連化學物理研究所博士畢業，博士生導師為余正坤研究員。研究生期間，第一年在中國科技大學學習基礎課程，2005年作為交換學生在加拿大渥太華大學學習和研究近一年。2008年至2013年分別在加拿大多倫多大學（合作導師Vy M.Dong教授）和美國科羅拉多大學（合作導師Tomislav Rovis）從事博士后研究。2013年6月入職中山大學化學學院并獨立開展研究工作。主要研究興趣包括不對稱合成、有機硫屬化合物催化、有機硒化學。發展了一類基于茚滿骨架的雙官能硫屬化合物催化劑，應用在不對稱親電反應中獲得優良效果。目前，在國際重要學術期刊Acc.Chem.Res.J. Am.Chem.Soc.Angew.Chem.Int.Ed.CCS Chem、Nat. Commun.ACS Catal.等發表學術文章多篇。

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