Science | 中科大汪義豐教授團隊：開發了一種制備含氟有機化合物的新途徑

Science | 中科大汪義豐教授團隊：開發了一種制備含氟有機化合物的新途徑 2021/03/09 12:42:39

3月5日，國際著名學術期刊《科學》在線發布了中科大汪義豐教授團隊在制備含氟有機化合物上的最新研究成果，該團隊從廉價易得的三氟乙酸衍生物出發，通過三氟甲基逐級可控脫氟官能團化反應，合成得到一系列結構多樣、用途廣泛的單氟和二氟化合物，在含氟有機化合物合成中具有重要的意義（圖1）。

圖1 汪義豐教授團隊通過三氟甲基逐級可控脫氟官能團化反應

制備單氟和二氟化合物的策略

一

研究背景

氟被稱為“asmall atom with a bigego”，是元素周期表中電負性最大的元素，同時氟原子具有較小的原子半徑，因此含氟有機化合物具有許多特殊的性質。大量文獻表明，在有機分子中引入氟原子或氟取代的分子塊常常會引起其物理、化學性質以及藥理生理活性的改變，比如向活性小分子中引入氟原子可以提高分子的細胞膜滲透性、代謝穩定性和生物利用度，這使得含氟化合物在醫藥、農藥及功能材料等領域的作用備受關注。但是，盡管氟在地殼中含量豐富（也是含量最豐富的鹵素），天然存在的有機氟化物卻很少，因此，如何高效地將氟引入到有機化合物中已成為目前有機合成的研究熱點之一。

迄今為止，已經有大量關于有機氟化物的合成方法被報道出來，主要包括直接氟化法和含氟砌塊法，這其中，采用氟化試劑的直接氟化法已被廣泛用于含氟砌塊和含氟醫藥分子的合成，而含氟砌塊法由于含氟原料的來源窄，發展比較受限。三氟甲基化合物制備簡單，合成方法多，早在2017年，K?nig等人就報道了以三氟甲基化合物為原料選擇性斷裂C(sp³)-F鍵制備二氟有機化合物（圖2），隨后，以三氟甲基化合物為原料制備單氟和二氟化合物的方法陸續有報道，但是，將三氟甲基中一個或兩個C-F鍵選擇性活化，并以更為廉價易得的三氟乙酸衍生物為原料，從而發展更高效經濟的有機氟化物的合成方法顯然具有更重要的意義。

圖2 K?nig等人以三氟甲基化合物為原料制備二氟化合物的策略

二

研究內容

由于C-F鍵的鍵能隨著脫氟反應的進行而逐漸減弱，當第一個C-F鍵斷裂后，第二個和第三個C-F鍵更容易被活化，從而使得脫氟過程的化學選擇性難以控制。受到生物合成DNA過程中SCS（spin-centershift：自旋中心轉移）途徑的啟發（圖3-B），汪義豐教授團隊將其應用于三氟乙酸衍生物的C-F鍵斷裂，利用4-二甲氨基吡啶-硼自由基與三氟、二氟以及單氟乙酰基化合物反應性能的差異，成功發展了分步可控的脫氟官能團化反應（圖3-C）。

圖3 三氟甲基中C-F官能團化的策略

基于設計的反應策略，研究者分別對單氟化和二氟化反應的底物進行了考察（圖4）。反應底物芳胺部分芳環上無論是給電子基或吸電子基取代，在相應的反應條件下分別都能高效得到單氟和二氟產物，而且芳環上的氟或三氟甲基均能很好地兼容反應（圖4,2d-2e,3d-3e），其它帶官能團取代基如縮醛、胺、雙鍵以及酯基等也能順利得到目標產物；當底物中胺部分為脂肪胺時，能夠順利得到一根C-F鍵斷裂的產物，但檢測不到兩根C-F鍵均斷裂的產物（圖4,2s和3s），此外，當反應底物為甾類化合物取代的酯時，得到相似的結果（圖4,2u和3u）。

圖4 單氟和二氟化反應底物適用性考察

隨后，根據設計的反應途徑，研究者在反應體系中加入烯烴作為另一底物，用以捕獲底物在斷裂一根C-F鍵后生成的自由基中間體，最終成功實現了二氟中間體與烯烴的偶聯反應，得到一系列鏈狀二氟有機物（圖5）。總的來說，含氟底物為酰胺衍生物時，烯烴部分可以是芳環上不同取代的單取代或二取代（圖5-5h,5i）的芳香族烯烴；部分烯基醚類、脂肪族烯烴和環外雙鍵等也能順利進行反應得到相應偶聯產物（圖5-5j-5p）。當含氟底物為酯時，部分雜芳環取代的烯烴、甲氧基苯乙烯以及氨基苯乙烯能兼容反應（圖5-C）。此外，底物是一些長鏈的烯烴，或是烯烴底物中含有甾類等天然產物結構，或是含氟底物中含有長鏈結構、萜或甾類等結構時，反應均能順利發生（圖5-D），體現出了該方法在合成含氟活性分子中的巨大價值。

圖5 二氟化合物參與的偶聯反應底物適用性考察

作者也對產物進行了簡單的衍生化，比如將產物中酰胺上的C=O鍵徹底還原（圖6-A），抑或是將底物中的酯鍵還原、轉化為酮或胺等（圖6-B）。

圖6 產物衍生化反應

三

反應過程

自旋中心轉移反應過程第一次剪斷三氟甲基中一個C-F鍵，使得碳原子和官能團（用方塊表示）成鍵，生成二氟化物；自旋中心轉移反應過程第二次剪開產物二氟化物的一個C-F鍵，使另一個官能團（用三角形表示）和碳原子成鍵，生成一氟化物。

四

參考文獻

[1]You-Jie Yu, Feng-Lian Zhang, Tian-Yu Peng, Chang-Ling Wang, JieCheng, Chen Chen, Kendall N. Houk, Yi-Feng Wang Sequential C–F bondfunctionalizations of trifluoroacetamides and acetates viaspin-center shifts(DOI: 10.1126/science.abg0781)

[2]Kang Chen, Nele Berg, Ruth Gschwind and Burkhard Ko?nig

Journalof the American Chemical Society(2017),139(51),

18444-18447.

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五

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