Nat. Commun.|新型三氟甲氧基化試劑（TFMS）在有機合成中的新應用

Nat. Commun.|新型三氟甲氧基化試劑（TFMS）在有機合成中的新應用 2020/07/16 15:11:39

含氟有機化合物在醫藥、農藥和材料科學領域中發揮著越來越重要的作用，含三氟甲氧基的有機化合物便是其中的一種（圖1）。三氟甲氧基因具有強吸電子性和高脂溶性，使得將其引入到新藥和農藥中越來越多地引起人們的關注。然而，由于三氟甲氧基負離子容易分解以及其與過渡金屬形成的中間體復合物容易發生β-氟消除，導致有機分子的三氟甲氧基化在合成中存在一定的困難。

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圖1 含三氟甲氧基分子在醫藥和農藥中的應用

2017年，南開大學湯平平教授課題組報道了一種新的三氟甲氧基化試劑——三氟甲基芳基磺酸（TFMS）參與的不對稱銀催化烯烴的溴三氟甲氧基化反應，該反應操作簡單，反應條件溫和，此外，該方法在對天然產物及天然產物衍生物雙鍵的溴三氟甲氧基化反應中也表現出了良好的官能團兼容性，相關成果發表在Nature Chemistry上。文章中表明，與其他三氟甲氧基化試劑相比，TFMS制備簡單，熱穩定性好，反應性好。

近期，TFMS又被應用于芳環化合物和雜芳環化合物的C-H三氟甲氧基化反應中（圖2）：

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圖2 TFMS參與的芳環化合物直接三氟甲氧基化反應

傳統的合成芳基三氟甲基醚的方法是采用酚類化合物與氟甲酸或氯硫代甲酸中間體反應，隨后與三氟化銻、氫氟酸或四氟化硫在100-160℃進行親核氟化反應，如此苛刻的反應條件導致底物適用面很窄。基于這樣的背景，科學家們發展了許多三氟甲基化試劑用以實現以酚類化合物或N-芳基-N-羥胺類化合物為底物的對芳環化合物上三氟甲氧基的引入，如Togni’s試劑、Umemoto’s試劑、Ruppert-Prakash試劑等。與此同時，科學家們也嘗試了不同的反應底物如芳基錫化合物、芳基硼酸、芳基重氮鹽等與三氟甲氧基試劑進行反應得到三氟甲氧基取代的芳環化合物。目前為止，對芳環上C-H鍵直接進行三氟甲氧基化的報道較少。

在這篇文章中，作者提出在銀鹽、氧化劑和三氟甲基芳基磺酸鹽（TFMS）存在的情況下，原位生成Ag(II)OCF₃中間體，繼而-OCF₃轉移得到目標化合物。為了提高反應的區域選擇性，作者首先對反應條件進行了優化（圖3）：

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圖3 反應條件優化

經過篩選，得出的最優反應條件為：AgF₂為銀鹽、CsF為氟源、Selectfluor為氧化劑、碳酸二甲酯（DMC）為溶劑、反應溫度35 ^oC，以4-叔丁基吡啶（1a）為底物，三氟甲基對氟苯磺酸鹽（TFMS, 2）為三氟甲氧基化試劑，能夠以58%的分離產率得到目標化合物。

在最優的反應條件下進行底物適用性考察（圖4），結果表明，以吡啶衍生物作為底物時，吡啶環上無論是連有給電子基如叔丁基、甲氧基或苯氧基、甲基、苯基以及脂肪鏈等，抑或是連有吸電子基如氰基、硝基、三氟甲基、酯羰基以及鹵基等，反應均能順利地得到三氟甲氧基取代的吡啶衍生物，特別地，底物中各種官能團如鹵素、醚鍵、羥基、酯鍵、氰基、硝基等均能夠很好地兼容，并且反應能以很高的區域選擇性使三氟甲氧基生成在吡啶氮的鄰位（圖4，3a-3t）。若以芳環衍生物為底物，作者考察了苯環、萘環、聯苯、喹啉等，結果顯示，芳環上的給電子取代、吸電子取代或是雜環取代均能較好地兼容反應，并能以較高的區域選擇性生成相應位置三氟甲氧基取代的芳環化合物（圖4，3u-3ff）。以其它雜環為底物，如苯并吡咯、苯丙噻吩、苯并吡喃酮以及香豆素等，為底物進行反應時，也能夠以中等的收率在指定位置引入三氟甲氧基（圖4，3gg-3jj）：

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圖4 底物適用性考察

除此之外，作者將此方法應用于對天然產物和藥物衍生物的后期修飾中，其結果顯示出了該方法在芳環和雜芳環上引入三氟甲氧基方面的優秀應用前景（圖5）：

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圖5 生物活性分子的后期三氟甲氧基修飾

最后，作者給出了可能的反應機理（圖6）：

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圖6 機理推測

當以吡啶衍生物作為底物時，首先是AgF₂與底物初配位，之后與TFMS反應形成中間體I，隨后Ag(II)OCF₃與底物之間通過單電子轉移形成中間體II，隨后經過分子內的OCF₃負離子加成形成中間體III，之后經氧化劑氧化形成中間體IV，最后脫質子化作用得到目標產物。以芳環衍生物作為底物，機理與上述類似。

TFMS, 2的合成：

參考文獻：

[1] Nature Communications (2020), 11(1), 2569.

[2] Nature Chemistry (2017), 9(6), 546-551.

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