Angew. Chem. Int. Ed. | 利用一類新型的喹啉噁唑啉配體實現γ-丁烯酸內酯衍生物的高對映選擇性合成

Angew. Chem. Int. Ed. | 利用一類新型的喹啉噁唑啉配體實現γ-丁烯酸內酯衍生物的高對映選擇性合成 2020/07/31 14:30:25

γ-丁烯酸內酯骨架廣泛存在于有活性的天然產物和藥物分子中，在這些活性分子中，其γ位碳原子往往為手性中心之一，如從鶴慶五味子中提取出的Nortriterpenoid (a)，據報道顯示出具有體外抗艾滋病病毒的活性^[1]，從Asterisus aquaticus中分離出來的Asteriscunolide D (b) 顯示出對人類肺癌、結腸癌和黑色素瘤細胞株有很好的抑制活性^[2]，這兩種包含γ-丁烯酸內酯骨架的分子都擁有叔碳立體結構中心；再如Hiiranlactone D (c)和Nafuredin-γ (d)，前者顯示出能夠抑制fMLP 誘導人類中性粒細胞產生超氧化物的活性^[3]，后者取自于黑曲霉FT-0554，有著很好的還原性輔酶-富馬酸還原酶的抑制活性^[4]，c和d均是含有季碳立體結構中心的γ-丁烯酸內酯衍生物。

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由于γ-丁烯酸內酯骨架在多種活性天然產物及其衍生物中體現出了重要的價值，使得近年來對含有這一骨架分子的合成引起了化學科研工作者們的極大關注。經過長期的探索，化學家們已經發展出多種含γ-丁烯酸內酯骨架化合物的對映選擇性合成方法，反應多以呋喃類化合物為底物，得到γ位手性的丁烯酸內酯類產物，近期的例子如2014年，印度化學家Mukherjee等人^[5]報道了以硫脲類小分子為催化劑，α-當歸內酯類化合物為底物的環戊烯二酮的去對稱化反應，反應具有極高的立體選擇性。

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ACS Catalysis (2017), 7(6), 3763-3767.

再如2017年，四川大學馮小明院士課題組^[6]報道了金屬Sc催化的α-當歸內酯類化合物與炔基酮的不對稱反應，最終以優秀的收率和ee值得到一系列手性γ-丁烯酸內酯衍生物。

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Chemical Science (2014), 5(4), 1627-1633.

最近，河南師范大學白大昌老師所在課題組報道了一例Ni催化的不對稱環丙烯酮與α, β-不飽和酮或亞胺的[3+2]環化反應，反應條件簡單溫和，底物適用面廣，這其中，作者采用了一種新型的喹啉噁唑啉配體，最終以優秀的ee值得到了一系列γ位手性的丁烯酸內酯衍生物。

在最開始，為了探索反應的化學選擇性，作者選取二苯基環丙烯酮1a和烯酮2a為反應底物，考察了包括溶劑、配體、溫度以及催化劑用量在內的各種因素對反應的影響（圖1）

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圖1 反應條件優化

值得注意的是，在對配體的考察過程中，當使用噁唑啉環上兩個苯基取代的喹啉噁唑啉配體L5時，產物的ee值能提升至95%（圖1，Entry 9），隨后以L5為配體對其他條件進行考察，從而得到最佳的反應條件，反應在甲苯中進行比較適宜，無論在室溫或是130 ^oC反應，都能得到令人滿意的結果（圖1，Entry 11 and 13）。

之后，作者也考察了的底物的適用范圍（圖2），結果表明，對于β-CF₃取代的α, β-不飽和芳香酮，芳環上無論是單取代或多取代的供電子基或吸電子基均能很好地兼容（圖2，3aa-3am）；改變酮一側取代基的類型，將苯基換成萘基，或是雜芳環的呋喃，抑或是脂肪族的環己基、正丁基等，或者將-CF₃替換成-C₂F₅，反應都能順利地進行（圖2，3an-3az）。與此同時，作者也考察了環丙烯酮上的取代基類型，對于不同取代的苯環取代底物，反應都能高效地進行，甚至是脂肪鏈取代的環丙烯酮底物也能很好地適用（圖2，3ba-3ha, 3ja）；對于不對稱的環丙烯酮底物，也能以中等的收率，優秀的ee值得到目標化合物（圖2，3ka-3ma）。

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圖2 底物適用性考察1

除此之外，作者也考察了α, β-不飽和酮的β位的其它取代基以及α, β-不飽和亞胺的反應情況（圖3），結果顯示，將-CF₃換成不同取代的芳環，雜環，羰基結構，苯乙烯等，反應均能高效得到目標產物（圖3，4a-4m）。作者也列舉了兩種α, β-不飽和亞胺參與反應的情況，反應也能以極高的ee值得到相應的γ位手性的內酰胺化合物（圖3，5a, 5j）。

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圖3 底物適用性考察2

最后，為了體現出該方法在合成中的實用性，作者做了放大實驗并對產物進行了衍生化，得到了令人滿意的結果，進一步體現出了該反應方法優秀的應用前景。

總結：該文章中，作者采用一種新型的喹啉噁唑啉化合物為配體，通過C-C鍵活化實現了Ni催化的環丙烯酮與α, β-不飽和酮或亞胺的分子間[3+2]環化反應，同時以較高的化學和立體選擇性得到一系列γ-烯基丁烯酸內酯或內酰胺化合物并生成一個手性季碳中心，拓展了不對稱C-C鍵活化反應的新應用以及合成γ位手性丁烯酸內酯衍生物的新方法。

Bai, Dachang; Yu, Yanjiang; Guo, Haiming; Chang, Junbiao; Li, XingweiNickel(0)-Catalyzed Enantioselective [3+2] Annulation of Cyclopropenones and α, β-Unsaturated Ketones/Imines Angewandte Chemie, International Edition (2020), 59(7), 2740-2744.